‘Hackeando’ o DNA: um guia em 6 passos para entender o CRISPR – GQ

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O CRISPR (ou, mais precisamente, o CRISPR-Cas9) é uma caixa de ferramentas moleculares revolucionária, capaz de edição rápida, precisa e mais barata do DNA. Não é difícil vê-la descrita em termos bem cibernéticos – de hacking a editores de texto. Como você vai ver abaixo, até que faz bastante sentido. Mas a tecnologia tem raízes antigas, e remonta a grosso modo à invenção do iogurte.

O Streptococcus thermophilus, a bactéria responsável por transformar a lactose em ácido lático no já tradicional processo do derivado, tem um dispositivo em seu DNA que garante sua segurança contra os vírus que fariam o iogurte estragar. Trata-se de uma sequência repetida no gene – o titular Crispr. Descoberta em 2005, esta revelação – e a maior acessibilidade de pesquisas de sequenciamento genético – abriu portas para a comunidade científica mapear constantes genéticas similares ao do Streptococcus thermophilus em mais da metade da população bactereológica que compõem fauna e flora ao redor do mundo – incluindo nosso organismo. Como no iogurte, essas sequências funcionam para fazer nossa molécula ‘lembrar’ e se defender de vírus invasores.

Qual a novidade, então? Em muitos casos, esses pedaços repetidos de DNA são cercados por genes, que por sua vez combinam com enzimas de restrição chamadas endonucleases. É, basicamente, um ‘corte aqui’ genômico. São essas estruturas os focos de um artigo da Science em 2012 que marcou o ponto de virada da tecnologia: mais do que essas repetições no gene, as endonucleases podem usar códigos ribonucleicos (RNA) como um ‘GPS’ biológico para o corte preciso do DNA dentro de uma célula. Qualquer sequência de DNA. Em qualquer célula. Tem uma doença genética? Ora, corte-a fora.

No papel, isso significa tirar da jogada muito da incerteza ao redor de terapias genéticas. Na prática, a coisa é mais complicada. Por isso recrutamos James Dahlman, professor assistente do Departamento de Engenharia Biomédica da Georgia Tech e um dos uma das 35 pessoas mais inovadoras abaixo de 35 anos segundo o MIT em 2018. Dahlman, que palestra no Wired Festival Brasil nesta sexta-feira (30), desenvolveu maneiras de aplicar sistemas CRISPR em tecnidos do coração e pulmão, e sentou com a GQ Brasil para nos dar o caminho das pedras da técnica.

Como funciona?

– CRISPR-Cas9 é uma maneira prática para editar o DNA com especificidade. Por exemplo: se você tem uma mutação que causa uma doença, o Cas9 pode remover ou alterar uma sequência de DNA.

A melhor analogia para o Cas9 vem de meu ex-mentor, Feng Zheng. Ele dizia que a técnica funciona como o buscar e substituir do Microsoft Word. Neste comparativo, o documento de Word é o DNA. Para fazer isso, o sistema CRISPR-Cas9 segue uma série de passos. No primeiro, o Cas9, que é uma proteína, prende-se a uma molécula chamada sgRNA. Depois, esse complexo Cas9-sgRNA vasculha todo o genoma, procurando uma sequência de DNA. Esta é a ‘busca’ da qual falamos na analogia.

Mas como o Cas9 sabe que chegou ao pedaço correto do código genético? Ele é guiado ao alvo preciso pelo sgRNA. Assim que o Cas9 chega ao seu destino, ele corta o DNA como um tipo de tesouras moleculares. Uma vez cortado, ele pode ser removido ou trocado.

James Dahlman (Foto: Divulgação)

Ele pode curar doenças hereditárias? Ou o câncer? Ou pode piorá-los de vez?

– Na teoria, drogas com o Cas9 podem ser divididas em dois tipos. No primeiro, a proteína é usada para editar genes em embriões, antes da criança nascer. No entanto, cientistas que estudam Cas9 (incluindo eu) acreditam que essa abordagem nunca deva ser utilizada. Por três motivos: qualquer doença hereditária que pudesse ser combatida por edição em CRISPR poderia ser tratada de forma mais simples usando uma tecnologia já comprovada, chamada triagem genética pré-implantação em fertilização in vitro. Por isso, não há razão médica ou científica para editar embriões. Segundo, não conhecemos os efeitos colaterais resultantes de um feto modificado. Trocando em miúdos, é muito perigoso. Além do mais, e em terceiro lugar: é uma prática antiética.

Até esta semana, eu teria dito que editar embriões não é um grande problema, porque não há um cientista ou clínico sério que iria levar a cabo um procedimento desses. No entanto, soubemos há alguns dias que cientistas na China realizaram edições em fetos, implantaram-nos em uma barriga de aluguel e as crianças nasceram. Se for verdade, toda pesquisa a este respeito deveria parar imediatamente, em todo o mundo. Inclusive, governo chinês deve explicações sobre como o doutor recebeu permissão para realizar seus experimentos.

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O segundo tipo de terapia com o Cas9 é muito mais convencional. Neste caso, um paciente com alguma doença genética recebe o medicamento para consertar a mutação que gerou o problema. Tratamentos com CRISPR podem tratar doenças hereditárias como a doença de Huntington, fibriose cística, entre outras. Mas para que isso funcione, ainda é preciso resolver questões importantes. Uma delas é como essa medicamento é aplicado: se você tem fibriose cística, um remédio ideal precisa chegar ao pulmão, já que é lá onde a doença fica localizada. Mas fazer com que a droga tenha apenas o órgão como alvo é muito difícil. Da mesma maneira,  no caso do Huntington, ela precisa adentrar o cérebro. Descobrir como levar o Cas9 aos tecidos corretos é a questão principal que precisamos superar. Cientistas estão trabalhando duro na aplicação do Cas9 para uma série de diagnósticos, mas especificamente doenças imunológicas, cegueira e o câncer.

Em que pé está a pesquisa? Há planos para testes em pacientes humanos?

– Pacientes já foram tratamos com células com genes editados. Neste caso, as células foram programadas para atacar tumores. Os resultados deste estudo ainda não foram divulgados, então é esperar para ver.

CRISPR (Foto: Louis Reed/Unsplash)

E quais os riscos?

– No geral, Cas9 é uma tecnologia segura. No entanto, há certos tipos de pesquisa que são perigosas. A primeira é a edição genética embrionária, que eu falei há pouco. A segunda é chamada ‘gene drive’, uma maneira de usar o CRISPR para destruir organismos rapidamente. Em um exemplo comum, cientistas criaram acionadores genéticos para prevenir que mosquitos se reproduzam com sucessos. Muito embora esta abordagem possa ser usada como resposta a doenças transmitidas pelos insetos, há riscos associados a remover subitamente um animal de um ecossistema. Por esta razão, sou contrário a usar ativadores genéticos fora de um laboratório.

Que outras aplicações do CRISPR-Cas9 são promissoras?

– Embora o Cas9 seja geralmente citado no contexto de novos medicamentos, no futuro próximo, o maior impacto certamente será em laboratórios de ciência biomédica e na agricultura. No caso dos primeiros, lugares como meu laboratório no Georgia Tech, Cas9 pode acelerar experimentos. Digamos que você quer aprender que gene é responsável por transformar uma célula em um corpo canceroso. Usando a proteína para editar qualquer gene que quiser, posso aumentar a velocidade dos testes. Já na agricultura, CRISPR já está sendo usado na criação de colheitas projetadas para resistirem a pestes.

Há muita gente pesquisando o CRISPR?

– Os sistemas CRISPR podem ser usados para editar o DNA de quase qualquer organismo no planeta. Por extensão, existem muitos interessados em saber como ele funciona. Com o tempo, acredito que o CRISPR se tornara a técnica biológica mais comum praticada por cientistas.

A tecnologia vai resultar em terapias acessíveis no futuro? Como está a discussão sobre sua inclusividade?

– Inclusividade é uma questão fundamental para medicamentos com CRISPR e também outras terapias genéticas. Há, por exemplo, um tratamento destes nos Estados Unidos que combate uma doença genética cujo custo pode chegar a US$ 4 milhões. A totalidade do campo com qual eu trabalho precisa se perguntar urgentemente: como justificamos o custo desses tratamentos? E eles poderiam criar duas sociedades? Uma com acesso a terapias de ponta, e outra que não tem qualquer esperança de acessá-las?

Fonte oficial: GQ

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